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Drug Design: pour aller plus loin...

(1) Prédire les protéines cibles d'une molécules avec SwissTarget prediction

SwissTarget prediction est un programme bioinformatique qui permet de prédire les protéines 'ciblées' par une molécule donnée.

Pour cela, il compare la 'nouvelle' molécule avec 280'000 molécules connues pour être bioactives contre ~2000 protéines cibles  (selon  ChEMBL).


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Attention: SwissTarget est un outil de prédiction qui a un certain domaine de validité.

Selon les molécules testées, et sans comprendre comment marche le programme, les résultats obtenus n'auront aucun sens.

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Pour utiliser SwissTarget prediction, vous avez besoin de connaître le format 'informatisé' des molécules, format appelé 'SMILES' (Simplified molecular-input line-entry system)


(a) Récupérer le format SMILES de votre molécule favorite:


(b) Sur le site www.swisstargetprediction.ch:
(c) Quelques molécules célèbres, leur format SMILES, leur protéine cible et leur structure 3D (source wikipedia) 


(2) SwissDock: www.swissdock.ch/docking (plus difficile)

Le site web www.atelier-drug-design.ch utilise un  moteur de docking (plus rapide) et un système d'évaluation de l'énergie de liaison différents de SwissDock, 
et le docking de la molécule avec la protéine cible n'est calculé que pour la région connue pour être le site actif de la protéine cible.
Certaines molécules pourraient cependant avoir plus d'affinité pour d'autres régions de la protéine.

Le programme SwissDock permet de prédire à quel endroit de la protéine cible la molécule va se docker, avec le meilleur score.
Pour utiliser ce programme, vous  avez besoin de connaître le numéro d'accession de la structure 3D (PDB) de la protéine cible (par exemple 1EQG pour la protéine COX1) et le nom de la molécule


Après avoir sélectionné la 'target' et le 'ligand' (en ayant cliqué sur 'Search' à chaque fois), donné un nom au 'Job' et votre  email, vous pouvez cliquer sur 'Start Docking'. Le temps de calcul peut être très très très long....

Le résultat (stocké pendant une semaine) comprend la structure 3D de la protéine et une liste de plusieurs 'clusters' de sites différents où la molécule 'peut potentiellement' se docker (avec les scores correspondants). 

En cliquant sur 'Show' le programme dessine la molécule à l'endroit prédit.


(3) Comment étudier la structure 3D des protéines cibles?

Il est possible de purifier, de cristalliser les protéines et de les 'prendre en photo' grâce aux rayons X.

Les résultats de ces expériences  sont stockés  dans la banque de données PDB (Protein Data Bank)

Les résultats de ces expériences sont ensuite analysés à l'aide de programmes bioinformatiques: on peut ainsi visualiser la structure 3D des protéines.

... Molecular Machinery: A Tour of the Protein Data Bank

Les données de PDB sont disponibles depuis différents serveurs:

(1) PDB at RCSB