Atelier 2 - Protéines et drug design
Publications: J.Chem.Education 2017 (pdf) - Chimia 2018 (pdf) - F1000 Research 2020
Un médicament cible le plus souvent une protéine.
Notre corps contient plus d'un million de protéines, qui ont toutes des formes et des fonctions différentes (contrôler, transporter, réparer, fabriquer, ...) et qui sont chacune à des millions d'exemplaires....
Une simulation des protéines présentes dans le cytoplasme d'une cellule
Une maladie se déclare lorsqu'une protéine est modifiée, une protéine est en trop petite quantité ou une protéine est en trop grande quantité.
Il est possible de concevoir une molécule médicament qui cible spécifiquement une protéine responsable d'une maladie (Drug Design, docking).
1060 molécules existent en théorie, 35 millions sont actuellement disponibles, environ 2000 sont des médicaments...(C'est quoi un médicament?)
L'ibuprofen (en rouge) 'docké' dans le site actif de la protéine COX1 (coupe)
(PDB 1EQG) (vidéo) ; COX2: PDB 4PH9)
Plus de 10 ans sont nécessaires pour concevoir une nouvelle molécule médicament, une fois que la protéine cible est connue (analyses bioinformatiques, tests en laboratoire, tests cliniques)
Les 2 premières années sont souvent consacrées aux analyses bioinformatiques afin de sélectionner les molécules avec le meilleur potentiel.
Bienvenue dans le monde du 'Drug Design': le film
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Atelier BRAF: Comment concevoir un médicament contre le cancer de la peau ? contexte biologique (pdf) / atelier / dossier pédagogique
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Atelier COX: Comment concevoir un médicament anti-inflammatoire sans effet secondaire pour l'estomac ? contexte biologique (pdf ) / atelier / dossier pédagogique
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Atelier IDO1: Comment concevoir un médicament contre le cancer qui restaure la réponse immunitaire ? contexte biologique / atelier
- à comparer l'efficacité du docking d'un médicament que vous aurez 'dessiné' avec des médicaments existants (en utilisant une adaptation de SwissDock)
- à prédire les protéines ciblées par votre médicament (SwissTargetPrediction)
- à prédire le devenir de votre médicament dans le corps humain (SwissADME: Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion)
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Pour aller plus loin (utilisation de SwissTarget et SwissDock avec les molécules de votre choix...)
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Un exercice pour toucher du doigt les algorithmes des programmes utilisés pour comparer les molécules (pdf) (Tanimoto en ligne)
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La publication 'Drug Design Workshop' (Journal of Chemical Education, mars 2017)
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Quelques exemples de molécules 'célèbres' (caféine, bisphénol, codéine, ....) (pdf)
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How drugs work ? (les différentes catégories de médicaments); des exemples de médicaments et leur cible (PDB)
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How enzymes work ?
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Une banque de données de 'Pharmacogénétique'
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Du nouveau sur le rôle de l'aspirine comme anti-cancer.... (ScienceDaily)
Petit rappel:
- de la séquence en acide aminé à la structure 3D d'une protéine (image)
- différentes représentations de la structure 3D d'une protéine (image)
- qu'est-ce qu'une protéine (PDB)
- Molecular Machinery (PDB): une animation pour comprendre les structures et fonctions des protéines
Galerie de photos
Ateliers conçus avec le soutien du Fonds National Suisse de la Recherche Scientifique (AGORA)
Le Saquinavir et HIV
Le Saquinavir est un des médicaments utilisés dans la trithérapie contre HIV
(SIDA).Le Saquinavir est le premier médicament conçu entièrement in silico, c'est-à-dire uniquement à l'aide de programmes bioinformatiques: en étudiant la structure 3D d'une des protéines du virus HIV (une protéase), les chercheurs ont 'imaginé' un médicament susceptible de bloquer l'activité de cette protéine. Et ça a marché !
La protéine HIV en présence du médicament...
Vous pouvez visualiser la structure 3D de la protéine de HIV en présence du Saquinavir (cliquer sur 3D visualisastion)...Essayez de vous repérer dans la structure 3D de la protéine: où se trouve le premier acide aminé de la protéine ?
Remarque: la protéine est constituée de 2 chaînes identiques (chaîne A: 1-98 et chaîne B: 101-198)
Un gros problème...
Le virus HIV, comme la plupart des virus, mute rapidement: il est capable de changer un acide aminé dans la séquence de ses protéinesafin d'échapper aux systèmes de défense de l'hôte, aux vaccins ou aux médicaments....
Parmi les acides aminés suivants de la protéine de HIV, lesquels à votre avis pourraient subir une mutation sans conséquence sur l'effet du médicament:
- 10
- 33
- 46
- 54
- 82
- 95
Des chercheurs sont en train de concevoir un nouveau médicament capable de bloquer la protéine de HIV mutée (devenue résistante au Saquinavir):
publication en anglais
Bonus...
Un programme simple qui vous permet de découvrir la structure 3D de différentes protéines.Une très belle galerie de photos, pour se faire une idée de la taille relative de différentes protéines (agrandies x 3'000'000) (pdf (5Mb)).
Mais encore...
- Une vidéo de la vie des protéines à l'intérieur d'une cellule (inner cell life) (sur un autre site)
- Vidéo sur différents sujets (The Hungry Microbiome, Alzheimer's Enigma, Cancer Is Not One Disease, Inflammation & Type 2 Diabetes, Insulin Receptor and Type 2 Diabetes)
- Une animation de la protéine de HIV en présence de son inhibiteur
- Une animation en musique* pour bien comprendre la structure des protéines (texte en anglais)
- Une vidéo** de la protéine PPAR (une protéine cible de la chimiothérapie) en mouvement dans l'eau
- Une vidéo* de la modélisation d'un médicament contre la leucémie, qui bloque le site actif de la protéine PPAR
- Une vidéo* simulant le
détachement ('dedocking') d'une protéine présente à la surface d'un
globule blanc (protéine TCR en haut sur l'animation)
et d'une protéine présente à la surface d'une cellule cancéreuse (protéine MHC en bas sur l'animation). - Plusieurs vidéos SwissDock
- MolecularMovies.org: a portal to cell and molecular animation
- Impression 3D
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